성장 조절하는 인슐린 유사성장 인자의 비밀을 밝히다​

< (왼쪽부터) 의과학대학원 김호민 교수, 의과학대학원 김효진 석박사통합과정 >

인슐린유사성장인자 ( Insulin-like Growth Factor, IGF ) 는 인슐린과 유사한 분자구조를   가진 호르몬으로 ,  신체의 유지와 신진대사에 관여하며 ,  특히 태아 및 소아 · 청소년기   성장에 중요한 역할을 한다 .  인슐린유사성장인자의 결핍은 느린 성장 ,  작은 체구 ,   지연된 발육과 같은 성장기 발달 장애 ,  그리고 성인에게는 골밀도와 근육강도 저하 등의 증상으로 나타난다 .  인슐린유사성장인자의 과잉은 거인증 혹은 말단 비대증을 유발하고 다양한 성인병 위험도를 증가시킨다 .  인슐린유사성장인자는  신체의 발달을 촉진시키는 작용 외에도 인슐린과 협동하여 혈당을 조절하는 작용도   하며 ,  종양의 발생에도 관여함이 알려져 있어 ,  인슐린유사성장인자의 작동 원리를   밝히기 위한 다양한 연구가 국내외에서 활발하게 진행 중이다 .

우리 대학 의과학대학원 김호민 교수 ( 기초과학연구원  (IBS),  바이오분자 및 세포구조연구단 , Chief   Investigator) 는 인슐린유사성장인자 복합체의  3 차원 분자 구조를 규명하고 ,  인슐린유사성장인자 복합체의 조립과정 및 인슐린유사성장인자   활성화 메커니즘을 제시했다 .  본 연구 결과는 성장과 대사에 관련된 다양한 질병에   대한 이해를 높이고 진단 · 치료제 개발에도 기여할 것으로 기대된다 .

인슐린유사성장인자는 다양한 조직 세포막에 분포하는 인슐린유사성장인자 수용체를   활성화시켜 세포분열 ,  세포 증식 · 분화와 생존을 조절한다 .  하지만 인슐린유사성장 인자는 단독으로는 매우 불안정하여 체내반감기가  10 분이 채 되지 않는다 .  이 때문에   혈중 인슐린유사성장인자의  70%  이상은 체내에서  12 시간 이상 머무를 수 있도록   인슐린유사성장인자 결합단백질들인  IGFBP  단백질 (IGF Binding Protein),   ALS  단백질 (Acid labile subunit) 과 결합하여 안정한 삼중복합체 형태로 존재한다 .

IGFBP  단백질과  ALS  단백질은 인슐린유사성장인자와 결합하는 운반체 역할  뿐만 아니라 인슐린유사성장인자의 생물학적 작용을 조절하는 중요한 기능도 수행 한다 .  즉 ,  인슐린유사성장인자 삼중복합체 (IGF1/IGFBP3/ALS) 는 생체 내에서 아주 정교하게 조립되고 ,  필요시에만 활성화되어 적절하게 성장조절 효과를 나타낼 수 있게 된다 .  이 때문에 인슐린유사성장인자와 이들 결합단백질의 혈중 농도는  성장호르몬결핍증 , ALS  결핍증과 같은 성장관련 질환을 평가하는데 검사항목으로도   이용되고 있다 .

< 연구 개념도 >

연구진은 인슐린유사성장인자 삼중복합체의  3 차원 분자구조를 초저온투과전자현미경 (cryo-EM) 을 활용하여 규명하고 ,  각 구성요소 간의 상호작용을 밝혀냈다 .  특히 ,  인슐린유사성장인자가  IGFBP  단백질에 둘러쌓여 이중복합체를 이루고 있으며 ,   말발굽 모양의  ALS  단백질이 이중복합체를 한번 더 감싸는 안정된 구조로 인해 인슐린유사성장인자가 체내에서 쉽게 분해되지 않는 것을 발견했다 .

또한 ,  다양한 생화학적 실험 방법을 통해 인슐린유사성장인자 삼중복합체의  순차적 조립과정과 삼중복합체로부터 인슐린유사성장인자가 분리되어 인슐린유사 성장인자 수용체를 활성화시키는 분자 메커니즘을 규명했다 .  인슐린유사성장인자   삼중복합체에 포함된  IGFBP  단백질이 생체 내 단백질분해효소에 의해 잘리면 ,  IGFBP  단백질의  C- 말단이 떨어져나가면서 불안정한 중간 삼중복합체가 형성된다 .   이 과정이 인슐린유사성장인자가 활성을 나타내게 하는 핵심 과정임을 새롭게 발견했다 .

김호민 교수는  “ 첨단 초저온투과전자현미경을 활용하여 고해상도   분자구조를 규명한 연구성과 ” 라며 , “ 인슐린유사성장인자 삼중복합체의 분자 구조와 활성화 메커니즘은 향후 청소년기 성장 관련 연구 또는 인슐린유사성장인자 관련 질환의 진단 및 치료제 개발에 크게 기여할 것으로 기대한다 .” 라고 말했다 .

이번 연구는 국제학술지  ‘ 네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications, IF 17.69) ’   온라인 판  7 월  30 일 자에 게재되 었다 .

https://news.kaist.ac.kr/news/html/news/?mode=V&mng_no=22550