韓 연구진, 세계 최초 “백혈병 발병원인 찾았다”

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UNIST· 가톨릭대학교 공동 연구팀, 혈액암에서  DDX41  단백질 역할 규명

이번 연구를 수행한  UNIST  연구진.[ UNIST  제공]

[헤럴드경제=구본혁 기자] 국내 연구진이 단백질의 돌연변이가 백혈병 발병에 어떤 영향을 미치는지를 최초로 규명에 성공했다.

울산과학기술원( UNIST ) 생명과학과 김홍태, 이자일 교수팀은 가톨릭대학교 김유진, 김명신 교수팀과 공동으로 혈액암의 일종인 골수형성이상증후군( MDS )에서 돌연변이화 된  DDX41  단백질의 역할을 밝혀냈다. 

이를 통해 유전자의 총량인 유전체의 불안정성 증가와 백혈병 발병의 연관성을 규명했다.

골수형성이상증후군은 조혈모줄기세포에서 정상 혈액세포 생성이 억제돼 말초 혈액부터 정상 혈액세포의 수가 감소하는 질환이다. 만성화되면 급성골수성백혈병( AML )으로 진행될 수 있다.

급성골수성백혈병 환자는 여성보다 남성 환자 수가 1.7배 높고, 평균 연령이 65세 이상이다. 

하지만 고령화가 진행되는 지금까지도 발병 원인이 정확히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 우리나라 336명의 골수형성이상증후군 환자의 검체에서  DDX41  유전체의 변이를 분석했다. 

DDX41  돌연변이인  Y259C 가 골수형성이상증후군의 예후 악화와 관련이 있음을 확인했다.

특히  Y259C 가 선천적으로 발생하는 돌연변이이며, 동아시아 중 한국과 일본에서 발생하는 특이적 변이임을 확인했다. 

전 세계적으로 많이 나타나는 후천적 변이인  R525H 와는 다르게  Y259C 의 작용 원리에 대해선 알려진 바가 없었다.

DDX41 은 본래 손상된 유전자를 복구시키는 단백질과 상호작용 한다. 

DDX41  단백질에 돌연변이가 생기면 손상된  DNA 에  RNA 가 붙는 고리 모양의  R-loop  구조에 의해 유전체의 불안정성이 증가된다.

R-loop 의  RNA  가닥에는  m6A ( n6- 메틸아데노신)라는 변형 생긴다. 

m6A 는 불안정한  R-loop 의 안정성을 증가시키면서 유전체의 불안정성을 제어한다. 

손상된  DNA 가 복구되면  m6A 가 형성된  R-loop 가 해체되며 정상적인 역할을 수행한다.

MDS 환자에서  DDX41  돌연변이에 의한 영향 모델.[ UNIST  제공]

연구팀은  DDX41  돌연변이를 가진 환자 검체에서 ‘ m6A 가 형성된  R-loop’ 의 발생 정도를 조사했다. 

정상인 대조군에 비해  m6A 가 형성된  R-loop 의 양이 약 1만 배 이상 높았다. 

즉, 손상된  DNA 가 제대로 복구되지 않아  DNA  손상이 축적된 것이다.

연구팀은  DDX41  돌연변이가  m6A 가 형성된  R-loop 의 조절에 어떠한 영향을 미치고 어떻게 백혈병을 유발하는지 확인했다.

R-loop 는 ‘메틸3’과 ‘메틸14’라는  m6A  복합체에 의해  m6A 가 형성된다. 

‘ YTHDC1’  단백질은 형성된  m6A 를 인지하고  DNA  손상복구 단백질을 모집한다. 

정상적인  DDX41 은  m6A  복합체인 메틸3 또는 메틸14와  YTHDC1  단백질을 연결해주는 징검다리 역할을 한다.

하지만  DDX41  돌연변이는 징검다리 역할을 수행하지 못하게끔 막는다. 

결국  DNA  손상을 복구하는 단백질의 모집이 억제돼 유전자 불안정성이 증가하고 백혈병이 발병할 수 있게 되는 것이다.

김홍태 교수는 “이번 연구를 통해 혈액암에서 자주 발견되는 유전적 변이인  DDX41 의 분자적 역할이 세밀하게 밝혀졌다”며 “백혈병 제어 전략의 기초를 제공한 것”이라고 말했다.

https://n.news.naver.com/mnews/article/016/0002296217